Eine Vision wird Wirklichkeit

Wie viele andere Biotechnologie-Unternehmen ist CureVac eine Ausgründung aus einem akademischen Forschungsprojekt. Mitte der 1990er Jahre beschäftigte sich der Forscher Ingmar Hoerr in seiner Doktorarbeit mit der Frage, ob man die eigentlich als instabil geltende RNA als Impfstoff verwenden könnte. 1998 fand er als erster Wissenschaftler heraus, dass das Molekül bei Mäusen eine T-Zell-Antwort hervorrufen könnte – eine zentrale Erkenntnis, die darauf hindeutete, dass das Molekül bei entsprechender Modulation der biologischen Eigenschaften dem Körper direkt verabreicht werden könnte und dort eine Immunantwort hervorruft.

Damit könnten sich neue Möglichkeiten für prophylaktische Impfstoffe und Therapien gegen viele Infektionskrankheiten eröffnen, die dem Menschen nicht von außen zugeführt werden, sondern  auf der körpereigenen Produktion beruhen.

Der Name CureVac setzt sich aus den Teilen „Cure“ – heilen – und „Vac(cine)“ – Impfung -zusammen. Die Idee, durch eine RNA-basierte Impfung zu heilen, wurde um die Jahrtausendwende von wissenschaftlichen Kreisen skeptisch beurteilt. Die bis dahin gängige Lehrmeinung besagte, dass mRNA als Träger für einen Impfstoff nicht stabil genug sei und zu schnell abgebaut würde, um einen pharmazeutischen Effekt haben zu können. Die Forscher um Ingmar Hoerr und Florian von der Mülbe hielten jedoch an der Idee fest – verbunden mit dem Ziel, das Potenzial der mRNA auszuschöpfen und neue Therapiewelten für zahlreiche Indikationen zu erschließen.

Im Laufe mehrerer Jahre erarbeitete das Team weitere Erkenntnisse und eine große Wissensbasis zur Funktion und Nutzung der mRNA. Es ging dabei nicht um ein Produkt, sondern an erster Stelle um die Entwicklung einer neuartigen Technologie-Plattform, auf deren Basis sich sowohl prophylaktische Impfstoffe gegen Infektionskrankheiten wie Grippe, Rotaviren und Tollwut, als auch Medikamente gegen unterschiedliche Krebsarten entwickeln ließen.

Die RNA people® waren die ersten, die dieses medizinische Neuland betreten haben.

Um RNA-basierte Impfstoffe und Medikamente für Menschen zu entwickeln und in pharmazeutischer Qualität herzustellen, gründete Dr. Hoerr zusammen mit Dr. Florian von der Mülbe, Dr. Steve Pascolo, Prof. Hans-Georg Rammensee und Prof. Günther Jung die Firma CureVac. Die Vision wurde Wirklichkeit.

Die Entdeckung der RNA als Impfstoff

Entdeckung der DNA

Die Vorgeschichte von CureVac begann in Tübingen im 19. Jahrhundert. Im Schloss Hohentübingen entdeckte der Schweizer Arzt und Biochemiker Johann Friedrich Miescher 1869 ein ihm unbekanntes Molekül, als er Proteine in Zellen untersuchte. Die Substanz verhielt sich nicht wie andere Proteine und enthielt Phosphor. Miescher bezeichnete sie als Nukleus, er hatte unwissentlich die Desoxyribonukleinsäure (DNA) entdeckt.

Das Labor, in dem Miescher arbeitete, war eigentlich die Schlossküche, für damalige Verhältnisse als Labor aber gut ausgestattet. Heute ist das gesamte Schloss ein Museum. Ein Reagenzglas aus dem 19. Jahrhundert zeugt dort noch immer von Mieschers frühen Forschungsarbeiten, die die Grundlagen für die Entwicklung von Medikamenten legten.

Funktion der RNA-Moleküle

Die Ribonukleinsäure (RNA) ist mit der Desoxyribonukleinsäure (DNA), aus der unsere Gene aufgebaut sind, eng verwandt und besteht aus einer langen Kette chemischer Bausteine, so genannter Nukleotide. Ähnlich wie durch Buchstaben in einem Buch ist in der Abfolge dieser Nukleotide die Information über alle Prozesse in den Zellen gespeichert. Während bei der DNA zwei Molekülstränge – die bekannte Doppelhelix – eine in sich gedrehte Strickleiter bilden, ist die RNA in der Regel ein einzelsträngiges Molekül. RNA erfüllt im menschlichen Körper vielfältige Aufgaben und wird durch bestimmte Enzyme rasch abgebaut. Eine ihrer zentralen Funktionen ist die Umsetzung von genetischer Information in Proteine. Messenger-RNA (mRNA) fungiert dabei als Überbringer der exakten Bauanleitung für diese Proteine.

Kurzlebige RNA

Die medizinische Nutzung von DNA und der RNA kam erst 150 Jahre nach deren Entdeckung ins Rollen. Bei der Erforschung medizinischer Anwendungen lag der Fokus zunächst auf der DNA, einem sehr großen zweisträngigen Molekül, das zwar sehr stabil, jedoch relativ schwerfällig war. Die einsträngige RNA schien dagegen einfacher und sicherer zu handhaben, da sie nach Erledigung des Botenauftrags zerfällt, ohne Spuren zu hinterlassen und damit Bedenken beseitigte, nach der sie sich in die DNA integrieren und eine Genomveränderung verursachen würde. Die Entwicklung von RNA-Therapien war jedoch weiterhin eine große Herausforderung und ließ viele Forscher Ende der 1990er Jahre von der RNA ablassen.

Potenzial der RNA

1995 beschäftigte sich auch ein Arbeitskreis von Prof. Günther Jung am Institut für Organische Chemie an der Universität Tübingen und Prof. Dr. Hans-Georg Rammensee, Leiter der Abteilung Immunologie der Medizinischen Fakultät der Universität Tübingen mit der Frage, ob die Boten-RNA als Impfung verabreicht werden könnte. Der Doktorand Ingmar Hoerr untersuchte die Theorie, die mRNA direkt zu immunisieren zusammen mit einer Arbeitsgruppe, der auch Florian von der Mülbe und Reinhard Obst angehörte. Nach der Injektion musste die mRNA solange stabil gehalten werden, bis die Zellen zur Produktion von Proteinen angeregt wurden und um es damit dem Immunsystem zu ermöglichen, Abwehrmechanismen zu errichten, um auf das eigentliche Virus vorbereitet zu sein. Eine Maßnahme, die die Forschergruppe zur Stabilisierung untersuchte, war eine schützende Lipid-Kapsel, die die mRNA vor dem natürlichen Abbau durch Enzyme bewahren sollte.

Modifikation

Die Tübinger Forschungsgruppe arbeitete weiter daran, die Einschränkungen durch die Instabilität der mRNA zu überwinden. Sie fand heraus, dass das Biomolekül mRNA, das als sehr instabil galt, als Therapeutikum und Impfstoff direkt in Gewebe verabreicht werden kann, wenn die biologischen Eigenschaften entsprechend moduliert wurden. Eine aufwändige Formulierung oder molekulare Verpackung war dafür nicht notwendig. Diese schwierigen Fragen waren für Ingmar Hoerr gerade Ansporn, um das faszinierende Konzept der mRNA-basierten Medikamente weiter zu verfolgen und sie für medizinische Anwendungen und die Herstellung von Impfstoffen weiterzuentwickeln.

Entdeckung der mRNA als Impfstoff

In seinen Versuchen wollte Ingmar Hoerr herausfinden, ob die mRNA so optimiert werden konnte, dass das Immunsystem mit der Impfung Schutzmaßnahmen gegen einen Erreger vorbereiten konnte. Im Rahmen seiner Doktorarbeit injizierte Hoerr 1998 Mäusen sowohl eine durch einen Liposomenmantel geschützte RNA als auch nackte RNA ohne Schutzhülle.

Das Ergebnis war überraschend. Während die geschützte RNA kaum Reaktion zeigte, hatte die nackte RNA wider Erwarten eine starke Immunantwort ausgelöst, T- und B-Zellen aktiviert und Antikörper gebildet. Mit diesem Experiment konnte Hoerr zeigen, dass die RNA relativ stabil bleiben kann – ein Ergebnis, das auf ein großes Potenzial für die zukünftige Impfstoffforschung hindeutete.

Ein Impfstoff auf RNA-Basis

Die mRNA bot sich als geradezu ideale Therapiemöglichkeit an: Es hat sich gezeigt, dass sie über einen ausreichend langen Zeitraum stabil ist und nach der Proteinsynthese spurlos zerfällt. Und sie kann einfach und in großen Mengen hergestellt werden. In seiner Doktorarbeit legte der Mitgründer von CureVac Ingmar Hoerr eine experimentelle Basis für die Entwicklung von mRNA-basierten Impfstoffen. Er hat nachgewiesen, dass mRNA für die direkte Verabreichung ins Gewebe optimiert und als therapeutischer Impf- oder Wirkstoff eingesetzt werden kann. Hoerr erkannte damit das Potenzial der mRNA und deren die zukünftige medizinische Anwendung.

Eineinhalb Jahrhunderte nach der Entdeckung der DNA und RNA durch Friedrich Miescher war Tübingen wieder Ausgangspunkt für innovative Entwicklungen in der Biotechnologie und – vielleicht sogar für eine Revolution in der Medizin.

Dissertation von Ingmar Hoerr

In seiner Dissertation von 1999 mit dem Titel „RNA-Vakzine zur Induktion von spezifischen cytotoxischen T-Lymphozyten (CTL) und Antikörpern“ beschrieb Ingmar Hoerr die Grundlagen seiner Entdeckung des Prinzips der mRNA-Vakzinierung. Im gleichen Jahr stellte er die Ergebnisse seiner Doktorarbeit erstmals öffentlich auf einem Poster bei einem Kongress in Indien vor und ließ die Anwendung von RNA als Vakzin patentieren. Im Januar 2000 veröffentlichte Hoerr gemeinsam mit seinen Forscherkollegen die Entdeckung unter dem Titel „In vivo application of RNA leads to induction of specific cytotoxic T lymphocytes and antibodies“ im European Journal of Immunology (Fußnote). Darin erläutern Hoerr und die Mitautoren, wie speziell stabilisierte und geschützte mRNA nicht nur für Impfstoffe, sondern auch für die Tumortherapie eingesetzt werden könnte.

Vision einer breiten medizinischen Anwendung

Die vielfältigen Einsatzmöglichkeiten der mRNA in der Medizin motivierten die Arbeitsgruppe um Ingmar Hoerr, die Möglichkeiten der mRNA-Impfstoffe zur Behandlung einer Vielfalt von Krankheiten weiterzuentwickeln. Ziel der Forscher war ein gut verträglicher, sicherer und wirksamer mRNA-Impfstoff, der in kleinen Dosen verabreicht und idealerweise bei Kühlschranktemperatur gelagert und transportiert werden konnte, um auch für Entwicklungsländer zu Verfügung zu stehen.

Für die Verwirklichung der Vision, Menschen mit mRNA-Impfstoffen behandeln zu können, war es notwendig, die Forschungsergebnisse zu bestätigen und die Sicherheit und Wirksamkeit in klinischen Studien an Menschen zu testen. Die Vision war da, die Voraussetzungen dafür mussten geschaffen werden.

Voraussetzungen

Nach der Entscheidung, das Potenzial der mRNA-Technologie zu nutzen und mRNA-basierte Impfstoffe und Medikamente weiterzuentwickeln und schließlich auch zu produzieren, gründeten Dr. Ingmar Hoerr, Dr. Florian von der Mülbe und Dr. Steve Pascolo CureVac. In Zusammenarbeit mit Prof. Hans-Georg Rammensee und Prof. Günther Jung meldeten die Gründer am 4. Februar 2000 das Unternehmen an und bezeichneten sich als The RNA people®.

Als finanzielle Starthilfe erhielten Dr. Hoerr und Dr. von der Mülbe eine Förderung durch das baden-württembergische Landesministerium für Wissenschaft, die die Nutzung der Laborräume an der Universität und die Beschäftigung von Doktoranden einschloss. Schon bald zog das Unternehmen in den benachbarten Chemiebau. Bestehende Räume wurden in ein Labor mit Reinraumbedingungen zur Produktion von reiner RNA umgebaut.

Erweiterungen

Sechs RNA people trieben 2002 die Entwicklung der mRNA voran, unterstützt durch eine Finanzierungsrunde einer Venture-Capital-Gesellschaft. Für die Ausweitung der Produktion nach den Good Manufacturing Practice (GMP)-Richtlinien, die für die Herstellung von pharmazeutischen Produkten hinsichtlich eines gleichbleibend hohen Qualitätsstandards erforderlich sind, waren weitere Laborräume sowie eine Produktionsanlage nötig.

Das Team erhielt ein Angebot, in den neu entstehenden Technologiepark im Norden von Tübingen als Mieter einzuziehen, und konnte dort für einige Jahre Auftragsarbeiten für Forschung und Industrie durchführen. CureVac produzierte in dieser Zeit kurzkettige Ribonukleinsäure-Moleküle (siRNAs – small interfering RNA), die unter anderem die Expression von Genen regulieren.

Die erste GMP-Anlage

Mit einer weiteren Finanzierungsrunde und dem Einstieg des Biochemikers Friedrich von Bohlen stellte CureVac 2004 die Weichen für weitere Fortschritte in der Forschung. Neben den Impfungen (RNActive®) arbeitete CureVac an RNA-basierten Wirkungsverstärkern für Protein- oder therapeutische mRNA-Impfstoffe. Ein Jahr später begann mit dem Kontakt zu SAP-Mitgründer und Investor Dietmar Hopp eine neue Ära, denn durch das finanzielle Engagement seiner Beteiligungsgesellschaft dievini Hopp BioTech holding GmbH & Co. KG bot er CureVac langfristige Planungssicherheit. Nach der Zulassung durch das Tübinger Regierungspräsidium im Jahr 2006 nahm CureVac die weltweit erste GMP-konforme Produktionsanlage zur Herstellung von RNA für den medizinischen Einsatz in Betrieb.

2007–2013

2009 eröffnete CureVac in Frankfurt einen neuen Standort, von dem aus die Mitarbeiter die ersten klinischen Studien des Unternehmens planten und steuerten. Im gleichen Jahr startete CureVac mit ersten Studien für einen mRNA-basierten Impfstoff gegen Prostatakrebs und Lungenkrebs. Die Daten beider Studien wiesen zwei Jahre später nach, dass der Impfstoff zum einen sicher und verträglich war und zum anderen die gewünschte starke Immunantwort auslöste. Daten einer Phase 1-Studie von 2013 für einen Impfstoff gegen Tollwut brachten ebenfalls ermutigende Ergebnisse. Die mRNA-Technologie hatte sich auf vielfältige Weise bewährt und war nun auch in der Wahrnehmung vieler Wissenschaftler angekommen. Gemeinsam mit der Universität Tübingen richtete CureVac im Jahr 2013 die erste mRNA-Konferenz für den fachlichen Austausch und zum Netzwerken aus.

Partnerschaften und der Vaccine Prize 2014

Mit Sanofi Pasteur SA ging CureVac im Jahr 2011 die erste große Kooperation mit einem Pharmaunternehmen zur Entwicklung von Impfstoffen gegen Infektionskrankheiten ein. 2014 folgte eine Vereinbarung mit Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG zur Weiterentwicklung und Kommerzialisierung eines therapeutischen Impfstoffs zur Behandlung von Lungenkrebs.

Weitere Anerkennung erfuhr CureVac 2014 durch die Verleihung des Vaccine Prize der Europäischen Kommission für eine Kühlkette beim Transport und der Lagerung von Impfstoffen.

Im gleichen Jahr entstand der erste Kontakt für eine Zusammenarbeit mit der Bill & Melinda Gates Foundation, um die globale Gesundheit durch internationale Impfprogramme und die Neuentwicklung von Impfstoffen zu fördern. Gemeinsames Ziel dieser Kooperation war es, eine Plattform zu entwickeln, um Impfstoffe für Entwicklungsländer kostengünstig herzustellen und einfach zu transportieren.

2015–2019

2015 eröffnete CureVac eine Niederlassung in Boston, Massachusetts, USA und gründete die Tochtergesellschaft CureVac Inc. Damit fand das Unternehmen Eingang in eine lebendige Biotechnologie-Landschaft, in der sich der Forschungs- und Entwicklungshorizont weitete. Es folgten weitere Finanzierungsrunden.

Mit dem Bau eines vierten Produktionsgebäudes zur Herstellung von mRNA in industriellem Maßstab wurde im Jahr 2017 begonnen. 2019 erhielt CureVac vom Regierungspräsidium Tübingen die Herstellungserlaubnis für seine GMP III-Produktionsanlage. Dort wird klinisches Studienmaterial nach den Good Manufacturing Practice (GMP)-Anforderungen hergestellt. Damit besitzt CureVac heute für drei Fertigungsstätten die EU-GMP-Zertifizierung, die den höchsten Standard der pharmazeutischen Produktion weltweit darstellt.

Die Jahre 2020 und 2021

Mit Beginn der COVID-19-Pandemie beschloss CureVac, einen Impfstoff gegen COVID-19 zu entwickeln und fällte damit eine weitere richtungsweisende Entscheidung für das Unternehmen. In dieser Zeit rückte die mRNA-Technologie immer mehr in den Fokus der Öffentlichkeit. CureVac erneuerte und intensivierte bestehende Partnerschaften, und neue Partner kamen hinzu. Dies wurde begleitet durch die finanzielle Unterstützung und Förderung durch Investoren, Partner und die Bundesregierung. Parallel bezog das Unternehmen ein neues Labor- und Bürogebäude in der Friedrich-Miescher-Straße 15 in Tübingen.

Der erfolgreiche Börsengang an die New Yorker Nasdaq 20 Jahre nach der Firmengründung, der Start einer globalen klinischen Phase 2b/3-Studie für den COVID-19-Impfstoffkandidaten und die Partnerschaften mit Bayer, GlaxoSmithKline und der britischen Regierung waren weitere wichtige Schritte in der Entwicklung des Unternehmens. Zudem erweiterte CureVac sein europäisches Produktionsnetzwerk mit mehreren Auftragsherstellern.

Der Beginn der klinischen Studienphasen für seinen Impfstoffkandidaten beschleunigte das Wachstum und die Entwicklung des Gesamtunternehmens – die Zahl der Mitarbeiter stieg von XX Anfang des Jahres 2020 auf mehr als 600 im Februar 2021. Diese schnelle Entwicklung markiert einen großen Schritt auf dem Weg von einem forschenden Biotechnologie- zu einem integrierten Biopharmaunternehmen.